Oncofertilità

Preservazione della fertilità in pazienti affetti da patologia oncologica o a rischio di esaurimento delle proprie capacità riproduttive.

La preservazione della fertilità rappresenta un tema di notevole rilevanza nei pazienti affetti da cancro, non soltanto in virtù del miglioramento della sopravvivenza dei tumori in età pediatrica e giovanile, ma anche per il ritardo progressivo dell’età del primo concepimento. Difatti, nello scenario italiano si è registrata una percentuale progressivamente maggiore di gravidanze oltre i 35 anni di età, passata dal 12% nel 1990 al 16% nel 1996, con una stima prevista nel 2025 pari al 25%.

Le Linee Guida nazionali ed internazionali sottolineano come le conseguenze sulla futura fertilità, nonché la messa in atto di strategie preventive per la preservazione della stessa, vadano discusse con i pazienti prima di intraprendere il trattamento oncologico.

Tale problematica dovrebbe essere affrontata principalmente dal ginecologo esperto in medicina della riproduzione e l’oncologo, coadiuvati da un’equipe multidisciplinare, in quanto molto spesso il paziente oncologico trascura il problema, focalizzandosi esclusivamente sul proprio tumore oppure temendo che una qualsiasi procedura, accentuando il ritardo nei trattamenti, possa in qualche modo inficiare la sua guarigione. Ad eccezione dei casi di sindrome neoplastica ereditaria, dove è opportuno un attento counseling genetico, per entrambi i sessi non sussistono controindicazioni alla genitorialità una volta avvenuta la guarigione dal cancro. Non vi sono infatti evidenze di anomalie congenite o aumentato rischio di cancro nella prole di pazienti con storia di tumore. Inoltre, la gravidanza non si associa a prognosi significativamente infausta, nemmeno per i tumori ormono-sensibili come il carcinoma mammario.

Danno gonadotossico dovuto a chemio e radioterapie.

In campo oncologico, il danno al patrimonio gametico maschile e femminile dipende da classe, dose e posologia del chemioterapico, estensione, sede e dose del campo di irradiazione. Inoltre di fondamentale importanza è anche l’età del paziente. Difatti, il patrimonio gametico residuo in entrambe le popolazioni maschili e femminili diminuisce progressivamente con l’età, quindi maggiore è l’età del paziente al momento del trattamento maggiori sono le possibilità di una interruzione definitiva dell’attività riproduttiva a seguito di chemio e/o radioterapie.

Nelle donne, oltre all’ effetto gonadotossico, le terapie oncologiche possono compromettere anche altre strutture della sfera riproduttiva quali utero, tube e canale cervicale, tali da impedire il concepimento spontaneo anche in presenza di una buona riserva ovarica. A seconda del grado di compromissione dell’apparato riproduttivo femminile, si possono manifestare amenorrea temporanea, sterilità fino all’ insufficienza ovarica precoce.

Nel maschio, il danno può comprendere insufficienza ormonale primaria o secondaria, alterazioni del liquido seminale (numero degli spermatozoi, motilità e morfologia, integrità del patrimonio genetico), eiaculazione retrograda, aneiaculazione.

In entrambi i sessi, gli agenti alchilanti, come busulfano, ciclofosfamide, ifosfamide, nitrosouree, clorambucil, melfalan, procarbazina, carmustina, lomustina sono quelli maggiormente tossici in quanto, non essendo ciclo-specifici, ledono sia le cellule in attiva replicazione sia quelle quiescenti. Anche i derivati del platino, quali carboplatino e cisplatino presentano un effetto gonadotossico riconosciuto.

Al contrario, agenti ciclo-specifici, come methotrexate e 5-fluorouracile, non presentano un rischio significativo di compromissione gonadica. Un basso rischio è stato anche registrato per altri farmaci, quali vincristina, vinblastina, bleomicina e dactinomicina. Nonostante alcuni dati preliminari incoraggianti, il rischio gonadico dovuto ai tassani è ancora sconosciuto.

Il tamoxifene, adoperato nella terapia adiuvante del tumore mammario, presenta un rischio di menopausa precoce che aumenta in modo significativo all’aumentare dell’età. Anche per il trattamento con analoghi del GnRH, il rischio di soppressione ovarica permanente è età dipendente con un percentuale di ripresa della funzione mestruale ridotta oltre i 40 anni di età.

Per quanto concerne l’effetto gonadotossico della radioterapia, è stato stimato che un dosaggio di 6 Gray (Gy) a livello testicolare comporta una sterilità temporanea, che può diventare permanente per dosaggi superiori. Le cellule del Leydig risultano meno sensibili rispetto alle cellule germinale al danno radiotossico, in modo particolare in età adulta.

Nelle donne, una dose compresa tra 5 e 20 Gy sull’ovaio risulta sufficiente per causare una permanente disfunzione gonadica. Una dose di 30 Gy provoca la menopausa precoce nel 60% delle donne con età inferiore a 26 anni, mentre oltre i 40 anni sono sufficienti anche dosi di 5 o 6 Gy, in particolare in caso di ridotta riserva ovarica pre-trattamento. La radiosensibilità varia a seconda dello stadio maturativo dei follicoli, con una radioresistenza maggiore registrata a carico dei follicoli primordiali rispetto a quelli maturi.

Tecniche di Preservazione della Fertilità

Qui di seguito vengono esposte quali sono le strategie per la preservazione della fertilità nella donna e nell’uomo.

A) STRATEGIE NELLA DONNA
Per la donna esistono diverse strategie per la preservazione della fertilità:

Preservazione farmacologica con agonisti del “gonadotropin-releasing hormone” (GnRH)

Il beneficio della somministrazione degli agonisti del GnRH nella preservazione della funzione ovarica è provato da numerose evidenze, in particolare nelle donne affette da carcinoma mammario. Il rischio di alterazione a carico del metabolismo osseo non risulta di solito clinicamente significativo per somministrazioni <6 mesi. Recentemente, gli agonisti del GnRH sono stati inseriti nell’elenco dei medicinali erogabili a totale carico del Servizio Sanitario Nazionale, per la preservazione della funzionalità ovarica nelle donne in premenopausa (Nota 51, Gazzetta Ufficiale 22 luglio 2016).

Preservazione chirurgica

L’ooforopessi, ovvero la trasposizione chirurgica delle ovaie al di fuori del campo di irradiazione, può essere utilizzata nei casi di irradiazione addominale, sia monolaterale sia bilaterale. Il tasso di successo di questa tecnica, valutato come preservazione della funzione mestruale a breve termine, varia dal 33% al 91%, mentre ancora non sono chiari gli esiti a lungo termine. Solitamente dopo i 38 anni non è indicato eseguire tecniche di trasposizione ovarica. Negli stadi precoci dei tumori a carico dell’apparato riproduttivo femminile, sono previsti interventi oncologici di natura conservativa che dovrebbero essere sempre valutati in donne desiderose di prole.

Crioconservazione degli embrioni ed ovociti maturi ed immaturi

La crioconservazione degli embrioni rappresenta la metodica maggiormente in uso nel mondo. Gli embrioni presentano dei tassi di sopravvivenza allo scongelamento superiori rispetto agli ovociti con tassi di natalità per embrione trasferito di circa il 38,7% per le donne di età inferiore ai 35 anni. Tale procedura non è permessa dalla legge italiana (Legge 40/2004, comma 1 dell’articolo 14) pur rappresentando lo standard più consolidato per il sesso femminile.

La crioconservazione degli ovociti maturi rappresenta la tecnica di preservazione della fertilità più praticata in Italia ed in costante crescita nel mondo, ma anche l’unica possibile per le donne in assenza di un partner. È indicata in tutti i casi in cui è possibile procrastinare la terapia oncologica di almeno 2-3 settimane, in presenza di un’adeguata riserva ovarica. Dapprima considerata come tecnica sperimentale, con i miglioramenti delle tecniche si è assistito ad un progressivo significativo miglioramento dei tassi di gravidanza, al punto che alcuni studi hanno dimostrato risultati sovrapponibili all’uso degli ovociti a fresco. I tassi di gravidanza per transfer ottenute dalle casistiche di pazienti infertili e donatrici non oncologiche variano dal 60% al 35.5%. I principali fattori che influenzano i risultati del congelamento ovocitario sono l’età della paziente al momento del congelamento e il numero di ovociti crioconservati. Si stima, infatti, che maggior è l’età della paziente, maggiore è il numero di ovociti crioconsevati necessari per ottenere un embrione.

La crioconservazione di ovociti immaturi sarebbe indicata per le pazienti per le quali non è possibile procrastinare l’inizio della chemio/radioterapia o in caso di controindicazione all’esecuzione di una stimolazione ovarica controllata. Questa metodica consiste nell’aspirazione di follicoli immaturi e nella successiva maturazione in vitro degli ovociti. Tale metodica non comporta una stimolazione ovarica, ma prevede il prelievo di ovociti in fase follicolare precoce (entro l’8°-10° giorno del ciclo) con dimensioni follicolari non superiori a 12 mm di diametro. Nonostante i risultati incoraggianti, questa metodica è ancora da ritenersi sperimentale .

Crioconservazione del tessuto ovarico

La crioconservazione del tessuto ovarico è indicata quando non possono essere attese le 2-3 settimane per la crescita follicolare e l’induzione della maturazione ovocitaria e nei casi di neoplasie ormono-sensibili. Con questa metodica sono state ottenute nel mondo più di 80 gravidanze dopo autotrapianto del tessuto precedentemente raccolto e crioconservato. A differenza della crioconservazione ovocitaria o embrionale, l’uso del tessuto ovarico è possibile anche nelle bambine e adolescenti pre-pubere, in quanto a essere crioconservati sono principalmente i follicoli primordiali della corticale ovarica. Controindicazioni assolute sono patologie ad elevato rischio di metastasi ovariche (leucemie, tumori ovarici, tumori solidi metastatici al peritoneo). I campioni di corticale ovarica da crioconservare sono prelevati attraverso tecnica laparoscopica prima dell’inizio del trattamento radio e/o chemioterapico e poi reimpiantati al termine del trattamento. La ripresa della funzionalità endocrina ovarica si ottiene nel 90-100% per circa 5 anni.

B) STRATEGIE NELL’UOMO
La criopreservazione del seme rappresenta una strategia efficace di preservazione della fertilità nell’uomo e dovrebbe essere offerta prima di effettuare trattamenti potenzialmente gonadotossici. Idealmente, si rendono necessarie più raccolte (almeno due o tre) per poter disporre di materiale biologico sufficiente. Tuttavia, l’iniezione intracitoplasmatica del seme (“intracytoplasmic sperm injection”, ICSI), in grado di sfruttare anche quantità modeste di liquido seminale, consente di crioconservare anche raccolte modeste. Per i pazienti in età pediatrica sono in fase di sperimentazione la criopreservazione del tessuto testicolare o degli spermatogoni con reimpianto e lo xenotrapianto testicolare. Nei pazienti azoospermici, sono previste diverse tecniche per il prelievo chirurgico di spermatozoi dai testicoli (“testicular sperm extraction” – TESE, “testicular sperm aspiration” – TESA, “microsurgical epididymal sperm aspiration”- MESA), efficaci in circa il 50% dei casi.