Trattamenti aggiuntivi proposti nei cicli di fecondazione assistita: ci sono evidenze scientifiche sulla loro efficacia?

Le tecniche di fecondazione assistita vengono eseguite in tutto il mondo ormai da più di 40 anni e con tali tecniche sono nati milioni di bambini. In Italia circa il 3% dei bambini nati ogni anno è stato concepito mediante tecniche di fecondazione assistita.

In termini di efficacia dei cicli, deve essere calcolato il tasso di parti con almeno un nato vivo in rapporto ai prelievi ovocitari effettuati (Cumulative Live Birth Rate, CLBR).

Il campo della medicina della riproduzione nasconde numerose insidie ed ha ancora alcuni punti oscuri, non sempre decifrabili, che pongono ai clinici e agli embriologi numerosi interrogativi.

Trattamenti aggiuntivi

Sebbene siano numerosissimi gli studi condotti nel settore aventi come obiettivo il miglioramento dei risultati, il CLBR non ha visto un aumento significativo negli ultimi dieci anni mantenendosi al di sotto del 30%. Questo ha portato i ricercatori a tentare di trovare nuove strategie e ad avviare la loro applicazione prima ancora che vi sia un’evidenza scientifica sulla loro efficacia. Inoltre, anche a causa delle inevitabili connessioni tra Centri di fecondazione assistita e case farmaceutiche, industrie produttrici di apparecchiature e materiali di consumo, oltre che per il marketing e la concorrenza, questo fenomeno si presta a possibili speculazioni. I pazienti che si sottopongono alla fecondazione assistita, infatti, affrontano disagi e costi elevati pur sapendo che tali tecniche hanno un successo limitato. Per tutti questi motivi, viene sempre più spesso proposta dai vari Centri di fecondazione assistita una molteplicità di “componenti aggiuntivi”, molti dei quali non dimostrati, per aumentare le possibilità di avere una gravidanza. La diffusione sui media di notizie sui vari trattamenti aggiuntivi proposti dai vari Centri ha creato anche situazioni paradossali, nel senso che sono gli stessi pazienti che, a seguito di fallimenti, chiedono ai clinici l’applicazione di questa o quella strategia di cui hanno sentito parlare per avere qualche chance in più.

Il fenomeno è talmente diffuso da sensibilizzare anche le autorità di controllo nel nostro campo come l’autorità inglese per la fecondazione umana e l’embriologia (HFEA) che ha pubblicato sul proprio sito un documento in relazione a queste strategie additive definite add-ons, analizzandole dal punto di vista delle evidenze scientifiche. In questa dichiarazione vengono analizzati 12 componenti aggiuntivi proposti ai pazienti dagli specialisti del settore e l’efficacia è stata valutata, per essere facilmente comprensibile a tutti, utilizzando un sistema di classificazione “a semaforo”. Pertanto, in base al livello di evidenza, è stato utilizzato il seguente sistema:

• colore verde quando esistono evidenze scientifiche che la procedura è efficace e sicura;
• colore giallo quando a causa della limitata evidenza la procedura non può essere considerata come terapia standard;
• colore rosso quando non esistono prove di sicurezza ed efficacia.

Altri ricercatori hanno utilizzato sistemi diversi ma, in ogni caso, sono necessarie linee guida validate al fine di interrompere questa corsa ai trattamenti aggiuntivi proposti alle coppie, non soltanto per convincimento personale o sperimentazioni personali non ancora validati, ma anche per scopi commerciali o di marketing.

Cerchiamo di fare un po’ di chiarezza sulle strategie “in voga” negli ultimi anni.

Attivazione artificiale dell’ovocita con calcio (AOA)

Gli ioni calcio sono utilizzati come attivatori artificiali di ovociti per migliorare il tasso di fertilizzazione. L’attivazione artificiale degli ovociti (AOA) sembra migliorare il tasso di gravidanza complessivo. Sono stati riportati dati rassicuranti nei bambini nati anche se non ci sono evidenze sufficienti per supportare l’uso routinario di AOA per cui l’HFEA ha assegnato il colore giallo.

Assisted hatching (AH)

Questa tecnica consiste nella rottura artificiale della zona pellucida dell’embrione per migliorare le possibilità di impianto e di gravidanza clinica. I vari studi non supportano la tesi dell’efficacia della tecnica e le linee guida del National Institute for Clinical Excellence (NICE) non raccomandano l’uso di AH per migliorare i tassi di gravidanza. Non essendoci prove a sostegno l’HFEA ha assegnato a questa procedura il colore rosso.

Congelamento elettivo tutto il ciclo (freeze all)

Con i progressi nella crioconservazione degli embrioni umani, il numero di cicli di trasferimento di embrioni congelati/scongelati (FET) è aumentato costantemente, con tassi di successo dopo FET simili a quelli del trasferimento di embrioni freschi. Ciò ha portato allo sviluppo delle cosiddette “strategie di congelamento totale” nella fecondazione in vitro, in cui l’intera coorte di embrioni è elettivamente crioconservata e il trasferimento rinviato. Questo approccio è preferito nelle pazienti a rischio di sviluppare sindrome da iperstimolazione ovarica o sottoposte a cicli PGT. Recentemente, la strategia di congelamento elettivo è proposta alle pazienti al fine di eseguire il trasferimento di un embrione crioconservato in un ambiente più fisiologico, senza l’effetto della stimolazione ovarica sulla recettività endometriale. La revisione della letteratura scientifica ha concluso che la strategia FET elettiva (eFET) non è superiore al trasferimento a fresco in termini di tasso cumulativo di nati vivi, ha un tasso più elevato delle complicanze della gravidanza anche se è associata a tassi più bassi di sindrome da iperstimolazione ovarica. L’HFEA considera l’eFET come un trattamento innovativo e gli assegna il colore giallo.

Ricettività endometriale (ERA)

Il test per la ricettività endometriale (ERA) è un test che sostiene di trovare il momento ottimale, noto come finestra d’impianto, per l’embryo-transfer. L’ERA comporta l’esecuzione di una biopsia dell’endometrio e l’analisi successiva per vedere quali geni sono espressi. La combinazione di questi indica quando l’endometrio può essere più recettivo all’impianto di un embrione. L’endometrio sarà classificato come recettivo, pre-recettivo o post-recettivo.

Nei successivi cicli di trattamento, la paziente avrà quindi quello che viene definito un “trasferimento di embrioni personalizzato”, che avrà luogo nel momento ottimale per la sua specifica finestra di impianto. Ciò aumenterebbe teoricamente le possibilità che l’embrione si impianti con successo. Tuttavia, viene spontanea una domanda: “la paziente ha sempre la stessa finestra di impianto per ciascuno dei suoi cicli di trattamento?”.

L’HFEA, considerato che non ci sono prove per dimostrare che sia efficace nel migliorare le possibilità di avere un bambino, classifica l’uso di ERA con colore rosso.

Scratching endometriale

L’induzione della “gratatta” endometriale per stimolare una migliore adeguatezza dell’endometrio è stata proposta come strategia per migliorare l’impianto dell’embrione senza conoscere gli esatti meccanismi biologici alla base del possibile effetto benefico sull’impianto.

I risultati inconcludenti e talvolta contraddittori indicano che non è possibile trarre conclusioni valide, sebbene l’HFEA abbia assegnato il colore giallo.

Embryoglue (colla)

È stato proposto l’uso di terreni di coltura arricchiti con acido ialuronico (HA) e albumina umana per aumentare la probabilità che l’embrione aderisca all’endometrio e questo sembra aumentare la percentuale di nati vivi. Esistono prove a supporto di un miglioramento delle percentuali di gravidanza clinica e dei nati vivi e per questo l’HFEA gli ha assegnato il colore giallo.

Test immunologici e trattamenti per la fertilità

Il fallimento dei processi immunomediati necessari per stabilire una tolleranza immunitaria materna è stato proposto come potenziale causa di infertilità. Sulla base di questa teoria, sono stati proposti diversi test e terapie per il supposto mancato impianto ricorrente e per i pazienti con aborti ricorrenti come l’uso di corticosteroidi, immunoglobuline per via endovenosa, antagonisti del TNFα (ad es., adalimumab, infliximab), inibitori della calcineurina (ad es., tacrolimus) e infusioni intralipidiche. Sono stati riportati risultati contrastanti riguardo al miglioramento dei tassi di nati vivi attraverso queste terapie immunomodulanti e immunosoppressive. Per la mancanza di dati rassicuranti sulla sicurezza e l’incertezza sul beneficio clinico l’HFEA ha assegnato a queste terapie il colore rosso.

Iniezione di sperma morfologica intracitoplasmica (IMSI)

La valutazione della morfologia dello spermatozoo a forte ingrandimento (oltre 6000×) consente l’identificazione di anomalie degli spermatozoi, come la presenza di vacuoli nucleari. È stato suggerito che queste anomalie abbiano effetti negativi sull’esito dell’ICSI. L’integrazione di questa tecnologia (IMSI) nella procedura ICSI ha fatto sperare di aumentare le probabilità di gravidanza nell’infertilità da fattore maschile. Tuttavia, non sono state riportate prove convincenti di alcuna differenza significativa tra IMSI e ICSI in termini di tasso di gravidanza o tasso di nati vivi. Questi risultati non suggeriscono un uso routinario di questa tecnica nel trattamento della fecondazione in vitro, pertanto l’HFEA le ha assegnato il colore rosso.

Coltura intrauterina

Si è tentato di ricreare le condizioni di sviluppo dell’embrione in vivo e di trasporle nella coltura dell’embrione in vitro. La tecnologia di incapsulamento in utero introduce gli ovociti umani microiniettati in un sistema di tubi permeabili recuperabile che viene inserito nell’utero. Ciò consente lo scambio ottimale tra l’ambiente materno uterino e l’embrione in via di sviluppo. Non ci sono prove riguardanti la sicurezza del dispositivo e non vi e alcun dato preclinico; l’HFEA ha considerato questa strategia di colore rosso.

Iniezione di sperma intracitoplasmica fisiologica (PICSI)

L’iniezione fisiologica intracitoplasmatica di spermatozoi (PICSI) è una strategia per selezionare gli spermatozoi migliori per l’ICSI attraverso il legame tra acido ialuronico e la membrana plasmatica degli spermatozoi. La revisione degli studi prodotti al riguardo ha concluso che le prove non erano sufficienti per mostrare alcuna differenza nella gravidanza clinica e nei tassi di nati vivi tra PICSI e ICSI e che non sono disponibili dati chiari sugli effetti avversi. Pertanto, HFEA ha associato il colore rosso a questa strategia.

Diagnosi genetica preimpianto per aneuploidie (PGT-A)

La diagnosi genetica preimpianto per anomalie cromosomiche (PGT-A) consente di analizzare l’assetto cromosomico degli embrioni per individuare eventuali anomalie nel numero di cromosomi. Diversi studi clinici controllati basati su embrioni a 3 giorni di sviluppo (PGT-A 1.0) analizzati mediante ibridazione in situ a fluorescenza (FISH) non hanno mostrato alcun aumento del tasso di natalità. Attualmente, il PGT-A implica lo screening cromosomico completo delle cellule del trofoectoderma dopo biopsia della blastocisti (PGT-A 2.0). Indipendentemente da questi miglioramenti, il vero valore clinico di PGT-A 2.0 è ancora controverso. In effetti, PGT-A 2.0 ha aumentato il tasso di impianto, ridotto il tasso di aborto spontaneo e diminuito il tempo necessario per avere un bambino. Sfortunatamente, il livello di evidenza sembra essere basso, attribuibile alla scarsità di studi controllati. Inoltre, non sono attualmente disponibili studi riguardanti il follow-up a lungo termine di bambini nati dopo PGT-A 2.0. Quindi, l’HFEA ha classificato la PGT-A 1.0 con colore rosso a causa della mancanza di prove sulla sua efficacia, mentre alla PGT-A 2.0 è stato assegnato il colore giallo in quanto esistono alcune prove che mostrano una certa efficacia e dati preclinici rassicuranti sui bambini nati, anche se vi è ancora molta variabilità nelle procedure.

Immagini time-lapse

Il sistema time-lapse (TLS) è uno degli strumenti di un laboratorio di fecondazione in vitro che consente il monitoraggio continuo degli embrioni. La possibilità di una coltura indisturbata associata alla valutazione dei parametri morfocinetici collegati a un algoritmo per la selezione degli embrioni ha il potenziale di migliorare il tasso di nati vivi. In realtà, ci sono dati discordanti in termini di live birth rate, aborto spontaneo, gravidanza clinica. Il time-lapse rappresenta un’importante innovazione nel laboratorio di fecondazione in vitro con esiti preclinici rassicuranti, ma oggi questa tecnologia non sembra essere più efficace dei metodi convenzionali per l’incubazione degli embrioni sebbene l’HFEA lo classifichi con il colore giallo.

Conclusioni

La riproduzione medico-assistita è in costante progresso e sviluppo. Vari trattamenti supplementari hanno trovato la loro strada nella pratica clinica senza essere stati valutati criticamente sulla loro efficacia. L’HFEA ha classificato 12 “componenti aggiuntivi” in base al sistema del semaforo per informare i pazienti sull’efficacia di questi trattamenti supplementari.