Personalizzazione della terapia nei protocolli di stimolazione ovarica

L’approccio farmacologico all’infertilità di coppia si avvale dell’impiego delle gonadotropine umane FSH e LH, da sole o in combinazione.

Le gonadotropine utilizzate a scopo farmacologico si possono ottenere per estrazione da urina umana o mediante tecnologia del DNA ricombinante: queste ultime sono caratterizzate da una più alta percentuale di purezza e minore variabilità.

Il protocollo di stimolazione ovarica “ideale” con i suddetti farmaci dovrebbe avere un basso tasso di abbandono, costi dei farmaci contenuti, minimi rischi ed effetti collaterali e comportare un limitato monitoraggio endocrino ed ecografico al fine di minimizzare il disagio per la paziente.

Purtroppo un protocollo che preveda tutte queste caratteristiche non è stato ancora messo a punto, anche se in questi ultimi anni si sono fatti grandi passi avanti, specie sulla sicurezza di questi farmaci grazie alla sempre maggiore individualizzazione del protocollo di stimolazione in base all’età, alla riserva ovarica, alle eventuali stimolazioni precedenti e recentemente anche all’aiuto dello studio genetico dei polimorfismi del recettore dell’FSH [1].

La molecola principale che viene impiegata per la stimolazione della crescita follicolare è infatti l’FSH, sotto forma di somministrazione giornaliera a dosaggi variabili, a seconda della risposta della paziente. Tali dosaggi possono variare da 75-225 UI, fino a un max di 450 UI/die.

Il problema chiave nella gestione dei cicli di stimolazione è proprio l’individuazione della dose iniziale di FSH da impiegare nelle singole pazienti per ottimizzare i risultati minimizzando i rischi; non è più accettabile la prescrizione di una terapia standard in quanto potrebbe ridurre notevolmente il recupero di un numero appropriato di ovociti.

L’anamnesi accurata della coppia è il primo step per definire l’approccio corretto alla stimolazione e la strategia di PMA da seguire.

I fattori Individuali di risposta alla stimolazione sono:

• demografici (età, BMI)
• profilo ormonale/genetico
• riserva ovarica
• stato di salute
• cause/anni di infertilità

Dalla raccolta di questi dati anamnestici le pazienti possono già essere suddivise in tre gruppi:

1. Normoresponder
2. Iporesponder
3. Iperesponder

Oltre alla raccolta anamnestica e considerando sempre il fattore età, il clinico si può avvalere inoltre di alcuni marcatori per predire una iper- o Iporisposta:

1. Biomarker ormonali: AMH, FSH
2. Biomarker funzionali: antral follicle count (AFC)
3. Biomarker genetici: FSH-R/LH-R/E2-R/ AMH-R

Lo studio dei marker ormonali e funzionali permette di collocare fin da subito la paziente nel gruppo di stimolazione più appropriato [2,3].

Infine la personalizzazione della terapia può essere ulteriormente più accurata aggiungendo lo studio dei biomarker genetici che comprende l’analisi molecolare dei geni Esr1 ed Esr2 e del gene FSHr mediante estrazioni del DNA e analisi della mutazione con tecnica real time [4].

L’analisi del gene FSHr sarà in grado di determinare la sensibilità al farmaco, mentre la valutazione dei geni ESr1 ed ESr 2 indicherà la suscettibilità allo sviluppo di iperstimolazione individuando un genotipo a elevato o basso rischio.

Una volta inquadrata la paziente nel suo gruppo di risposta, riassumiamo qui di seguito la dose di FSH consigliata:

• Pazienti normoresponsive possono essere gestite con protocolli di stimolazione utilizzando rFSH (150-225 UI)
• Pazienti Iporesponsive possono essere gestiti con alte dosi di rFSH >225 UI
• Pazienti Iperresponsive possono essere gestite con protocolli “Mild Stimulation“ (rFSH <150 UI)

In aggiunta alla scelta della corretta dose iniziale di FSH è inoltre importante valutare il ruolo dell’LH durante il ciclo di stimolazione. LH non ha il ruolo di aumentare il numero di follicoli, ma di aumentare le capacità di sviluppo del follicolo nonché di sviluppare la sua competenza; in caso di “lenta” risposta ovarica alla somministrazione iniziale di FSH, la supplementazione con rLH dal giorno 6-8 nel ciclo in corso è più efficiente che aumentare la dose di FSH [5].Se il numero e il diametro dei follicoli risultano bassi, è utile aumentare solo la dose di FSH e aggiungere LH al 7° giorno di stimolazione con follicoli di diametro compreso tra 10-12 mm.

In donne normoresponsive che ricevono >2500 UI di FSH nel ciclo precedente, la stimolazione con rFSH + rLH può essere considerata fino dal giorno 1.

Ci sono evidenze fisiologiche chiare che confermano la necessità dell’aggiunta di attività LH in alcuni cicli di stimolazione, in particolare nelle pazienti: sub/iporesponsive, pazienti con età >35 anni, pazienti a rischio di iperstimolo, pazienti con LH <1,2 dopo soppressione [6].

In conclusione possiamo affermare che la scelta della personalizzazione della terapia dipende dall’esperienza e dagli strumenti a disposizione del centro clinico e che il corretto inquadramento della paziente è fondamentale per predire la risposta e quindi il successo della stimolazione ovarica.